La Calcificación Cardiovascular, se ha observado en la vasculatura de las arterias durante muchas décadas, pero hasta hace poco, este fenómeno fue visto simplemente como una consecuencia pasiva del envejecimiento. Hoy en día, la acumulación de pruebas apunta hacia un proceso estrictamente regulado, con una competencia entre los factores inhibidores y los factores promotores de la mineralización. Sin embargo, a pesar de todos estos años de estudio todavía no se ha esclarecido el mecanismo del momento en que se rompe el proceso de protección vascular donde se pasa al proceso de desregulación y este es promovido por el aumento del estrés oxidativo, por lo tanto, se desarrolla el proceso inflamatorio y degenerativo del endotelio vascular que se presenta durante la Calcificación cardiovascular. Aunado a lo anterior, en esta revisión hacemos la comunicación de los hallazgos que se han reportado en los últimos años del mecanismo de la formación de la Calcificación cardiovascular, promovida por el microambiente de estrés oxidativo y la relación de la reducción de los antioxidantes durante el proceso de desregulación y desarrollo de este proceso de tipo patológico.
Palabras clave: Calcificación cardiovascular, Estrés oxidativo, Especies reactivas de oxígeno, Osteopontina, Endostatina, Antioxidantes.
Cardiovascular calcification has been observed in the vasculature of the arteries for many decades, but recently, this phenomenon was seen simply as a passive consequence of aging. Nowadays, the accumulation of evidence points to a strictly regulated process, with competition between the inhibitory factors and the factors that promote mineralization. In spite of all these years of study, the mechanism of the moment in which the process of vascular protection is broken where the process of deregulation and the increase of the oxidative stress is promoted has not been clarified. Therefore, the process is developed inflammatory and degenerative vascular endothelium that occurs during cardiovascular calcification. In this review, we report the findings that have been published in recent years of the mechanism of cardiovascular calcification formation, promoted by the oxidative stress microenvironment and the ratio of the reduction of antioxidants during the process deregulation and development of this pathological process.
Keywords: Cardiovascular calcification, Oxidative stress, Reactive Oxygen Species, Osteopontin, Endostatin, Antioxidants.
La Calcificación Cardiovascular es un proceso patológico que es similar a la formación de hueso, dicho proceso se encuentra regulado por múltiples factores y diversos cambios dentro de los cuales se observan prominentemente la reducción del diámetro de los vasos sanguíneos. Esto debido al depósito de cristales de hidroxiapatita (Fosfato de calcio), células espumosas y detritos celulares a nivel de la túnica media, del endotelio vascular [1]. A consecuencia de esta desregulación de tipo patológico, se ve afectado el flujo sanguíneo que genera complicaciones vasculares. Los pacientes diabéticos y pacientes con enfermedad renal en etapa terminal muestran mayor susceptibilidad hacia este padecimiento [2]. Dentro de los factores que hay que resaltar para la generación de la calcificación vascular, es el Estrés Oxidativo que puede ser generado por varios componentes. Dentro de los que cobran mayor importancia son los productos de glicación avanzada (AGES) y especies reactivas de oxigeno (ROS) [3]. Los AGES son compuestos que se generan a partir de la unión de azúcares con elementos como, proteínas lípidos e incluso ácidos nucleicos estos compuestos se encuentran aumentados principalmente en pacientes diabéticos debido al nivel aumentado de glucemia. Recientemente Tada et al 2017 [3], demostraron que estos elementos están involucrados en el aumento de las ROS dentro de lo cual se ve activada principalmente de la NAD (H)-OXIDASA, esta enzima contiene 6 isomorfas dentro de las que se ven principalmente involucradas la NOX-1, NOX-2 y P22phox [4]. En dicho proceso, el aumento de estos componentes conlleva a la generación de un mayor daño vascular que puede desencadenar la deposición de calcio. En dicho estudio se comprobó que a partir de varios experimentos realizados, las AGES pueden desencadenar un cambio fenotípico en las células de musculo liso vascular (CMLV), los cuales se encuentran directamente relacionados con la osteopontina, osteocalcina y runx2 que son mediadores para el proceso de calcificación vascular [3, 4, 5].
Desde hace más de tres décadas es bien sabido que la hiperinsulinemia, causada por la resistencia a la insulina en los pacientes con diabetes tipo 2, es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar aterosclerosis [6]. En este contexto, se han desarrollado estudios de como la hiperinsulinemia es un factor detonante en la formación de células espumosas de macrófagos y la relación directa en la aterosclerosis. En un trabajo desarrollado por Park et al 2012 [7], realizaron estudios en monocitos de sangre periférica de humano, donde demostraron que, las concentraciones altas de insulina y de adiponectina, aumentan la expresión de CD36 y disminuye a la expresión de ABCA-1 en los macrófagos de humanos. Así mismo, demostraron que la hiperinsulinemia es un factor que puede desencadenar el proceso de formación macrófagos a células espumosas. Por lo tanto, estos hallazgos demuestran la relación directa de que los pacientes que cursan Diabetes Mellitus tipo 2 son blancos directos para desarrollar ateroesclerosis [4, 6].
A pesar de todos estos años de estudio, todavía no se ha esclarecido el mecanismo del momento en que se rompe el proceso de protección vascular donde se pasa al proceso de desregulación y es promovido el aumento del estrés oxidativo, por lo tanto se desarrolle el proceso inflamatorio y degenerativo del endotelio vascular que se presenta durante la calcificación cardiovascular. Por lo tanto, en esta revisión hacemos la comunicación de los hallazgos que se han reportado en los últimos años del mecanismo de la formación de la Calcificación cardiovascular, promovida por el microambiente de estrés oxidativo y la relación de la reducción de los antioxidantes durante el proceso de desregulación y desarrollo de este proceso de tipo patológico.
Es bien sabido que, para tener un sistema cardiovascular saludable debe existir un buen balance entre los procesos angiogénicos y angiostáticos, sin embargo, este equilibrio se pierde cuando se presentan patologías de diversos aparatos y sistemas desarrollados por el estrés oxidativo, como por ejemplo en la estenosis valvular, en la cual se presenta calcificación, siendo afectada más frecuentemente la válvula aórtica [8]. Durante los procesos de balance, la Endostatina (ES) forma parte de casi todas las membranas basales endoteliales y es un componente principal en el proceso angiostático, así mismo, podría tener un papel angiogénico, según su concentración y el tipocélular donde interactúe [9]. La cantidad de ES podría variar según la condición metabólica del organismo, como en el padecimiento de Diabetes Mellitus o bien por la actividad física que realiza el paciente.
Por otro lado la Osteoponina (OPN) es una N-glicoproteína, perteneciente a la familia SIBLING. Esta familia SIBLING (proteínas N-glucosiladas con ligandos de unión a integrina), son glicoproteínas sintetizadas por células óseas con actividad de conexión celular [10, 11]. Por lo que, su expresión en vasos sanguíneos y corazón sano es muy baja, pero aumenta considerablemente en respuesta al daño generado por el estrés oxidativo y predice una función cardiaca disminuida. Así mismo, los niveles plasmáticos de OPN se correlacionan con la extensión de la aterosclerosis coronaria, trayendo como consecuencia el desarrollo de la enfermedad cardiovascular [12, 13]. La OPN no está catalogada como un factor angiogénico, sin embargo, la sugieren como un factor de supervivencia (inhibiendo la apoptosis) para algunos tipos de células como las del músculo liso a nivel vascular, por lo tanto tiene un potente papel angiogénico por medio de la activación del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
En los últimos estudios reportados desde hace 5 años, demostraron que la ES y OPN juegan sin duda un papel importante en la enfermedad coronaria, a pesar de ello en la actualidad su papel en la calcificación valvular aórtica no está claro. Un estudio adicional reveló que la OPN no sólo está presente en el tejido vivo de la válvula aórtica, sino también en áreas calcificadas de válvulas cardíacas bioprotésicas [14]. Si bien se sabe que, la gravedad de la calcificación de la válvula aórtica es de alto valor predictivo, está directamente relacionada con la progresión y complicaciones de la patología estenótica valvular. La calcificación de la válvula se caracteriza por la deposición de Ca++ y la acumulación resultante de varias circunstancias (por ejemplo, el envejecimiento y la inflamación) [15].En relación a la OPN los resultados confirman hallazgos previos; comparado con los pacientes sin calcificación de la válvula aórtica, el 14,7% de los pacientes con calcificación leve tenían niveles más altos de OPN, y comparando los pacientes con calcificación moderada/severa, aproximadamente 24,7% tenían niveles de OPN superiores.Sin embargo, en su muestra de datos el grado de calcificación de válvula aórtica es más bien dependiente de la edad del paciente que de la cantidad de OPN circulante.
Wada et al. [16], sugirieron que la OPN es un factor preventivo potente de la calcificación vascular generalizada y esto parece más probable que la OPN no promueve pero contrarresta calcificación de la válvula y por lo tanto está elevada en procesos de calcificación. Encontraron además, conexión muy similar entre los niveles circulantes de ES en suero y la calcificación de la válvula aórtica, sin embargo, su interpretación es mucho más difícil. Los resultados mostraron una fuerte correlación de ES y el grado de calcificación de la válvula aórtica independiente de la edad, índice de masa corporal y gravedad de la enfermedad coronaria. Así mismo, se ha demostrado en otros estudios de investigación la correlación de la OPN en la calcificación de la válvula y prácticamente no existe disponibilidad en relación con ES. Anteriormente, la calcificación de la válvula se suponía que era un proceso pasivo y degenerativo con la deposición de Ca++en valvas de la válvula como proceso patológico central. Sin embargo, hoy en día se sabe que los procesos activos, en particular, la inflamación, son causales para este grupo de enfermedades y la deposición de Ca++es “sólo” el último paso. Por lo tanto, la mezcla de factores angiogénicos y de crecimiento, mediadores inflamatorios, enzimas de remodelación de la matriz, los estímulos mecánicos y otros contribuyen a la génesis de calcificación de la válvula (17, 18, 19). Los autores de este estudio, encontraron un aumento gradual de los niveles circulantes de ES en la calcificación de la válvula aórtica dependiendo del grado de calcificación e independientemente de la edad, índice de masa corporal y gravedad de la enfermedad coronaria; en un gran grupo de estudio de pacientes con enfermedad coronaria verificada con angiografía que sugiere un papel distinto y posibilidad quizá terapéutico de la ES en el proceso de calcificación de la válvula. Para entender el papel de la ES y neo-angiogénesis en la calcificación de la válvula aórtica, por lo tanto, es necesario desarrollar estudios adicionales que contribuyan al esclarecimiento de los mecanismos moleculares durante este proceso. Del mismo modo, los niveles de OPN también se correlacionaron con la gravedad de la calcificación de la válvula aórtica, pero fueron fuertemente influenciados por la edad de los pacientes.
La interacción de RUNX 2, con diversos factores aislados en estudios realizados en células de musculo liso vascular de aorta de rata demostraron, que el factor de transcripción RUNX2 juega un papel importante en el proceso de calcificación vascular. Dicho factor, asociado al factor de crecimiento fibroblástico 2 es participe en el proceso de desarrollo y diferenciación de los osteoblastos, esto mediante la inducción de señales osteoblásticas a través de una familia de proteínas de transducción C-SRC, dependientes a su vez de especies reactivas de oxígeno (ERO´s). Así mismo, el factor de crecimiento fibroblástico tipo 2 (FGF-2), incrementa la fijación de ADN en la activación de RUNX 2 sin afectar la expresión proteica, esto observado al estimular la activación de RUNX2, pero sin afectar la transcripción génica [20].
El óxido nítrico (NO) y el O2 reaccionan formando peroxinitrito, una molécula muy citotóxica que causa daño tisular en múltiples proteínas y lípidos. Este compuesto se ha encontrado en las placas ateroscleróticas, sugiriendo que está implicado en la oxidación de las LDL. Los peroxinitritos pueden destruir la proteína de transporte ceruloplasmina, resultando en la liberación de iones de cobre, un metal de transición que cataliza la oxidación de LDL. Por lo tanto, los radicales de peróxido de hidrógeno están involucrados en la peroxidación lipídica, provocando así un microambiente de estrés oxidativo que provoca inflamación, remodelación del endotelio vascular provocando así el desarrollo de la aterosclerosis [21].
Haciendo énfasis del poder protector de los antioxidantes en el microambiente celular, es importante destacar el efecto que tienen los niveles bajos de 25-hidroxivitamina D (25(OH) D) en nuestro cuerpo con relación a la obesidad siendo este un factor de riesgo para la calcificación vascular. En este contexto Jwa-Kyung y colaboradores 2015 [22], observaron que en los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal presentaban niveles bajos de (25(OH) vit D). Así mismo, en ese estudio se realizó una evaluación de la obesidad tomando en cuenta el índice de masa corporal (IMC) en relación con el porcentaje de grasa corporal (PBF) y los niveles serios de leptina. De esta manera, ellos determinaron una puntuación de la calcificación vascular (VCS) para evaluar la calcificación vascular aortica abdominal influenciada por la obesidad y los niveles bajos de (25(OH) vit D). De acuerdo con los resultados obtenidos se observó, que los pacientes obesos en enfermedad renal en etapa terminal al iniciar la diálisis presentaron niveles de deficiencia severa de la (25(OH) vit D) en comparación con los pacientes no obesos lo que se asoció con un riesgo en el aumento de la calcificación vascular severa manteniendo una relación muy estrecha con la edad, la leptina en suero, hs-CRP, PB. En este estudio se determinó que al iniciar con la diálisis la mayoría de los pacientes tenían un nivel deficiente y severo de la (25(OH) vit D) relacionada con la obesidad mostrando un porcentaje de grasa corporal elevada encaminado a la calcificación vascular lo que llegaron a sugerir que los niveles de (25(OH) vit D) podría ser un marcador para evaluar el riesgo metabólico [22].
El cuerpo humano ha desarrollado defensas (antioxidantes) para cuidar y contrarrestar los agentes malignos al organismo. Estos son principalmente las superóxido dismutasas, que se encuentran a nivel citoplasmático y mitocondrial, lo que a su vez estas enzimas requieren de cobre, zinc y manganeso para catalizar la remoción de los radicales superóxido. Por otro lado, las catalasas encargadas de la remoción del peróxido de hidrógeno, actuando junto con el hierro. Así mismo, las glutatión peroxidasas encargadas de remover hidroperóxidos lipídicos que dependen de selenio para su acción protectora [23].En este mismo contexto, existen también enzimas que se encargan de destruir las proteínas o moléculas dañadas por los radicales libres y depurar ácidos grasos oxidados de las membranas o reparar el DNA. Con el fin de promover la protección a nivel celular, se ha observado que un alto consumo de frutas y verduras puede disminuir el daño causado por los radicales libres. Dado que las defensas antioxidantes endógenas no son completamente efectivas, sugiriendo así, que los antioxidantes dietarios (exógenos) contenidos en frutas y vegetales o los de los suplementos vitamínicos pueden jugar un papel importante en la prevención de estas enfermedades [23]. De acuerdo a lo anterior, los antioxidantes exógenos bloquean a los radicales libres reaccionando directamente con ellos en una forma no catalítica.
De acuerdo a las evidencias anteriormente mencionadas, se propone que la primera línea de defensa la conforman la vitamina E y los carotenoides por su localización en las membranas y la vitamina C de los compartimientos hidrosolubles, al contrario de las enzimas antioxidantes que están localizadas intracelularmente. Actualmente, no se conoce del todo la forma de acción de los antioxidantes, pero evidencias recientes parecen indicar que su acción aumenta cuando actúan en conjunto.
El alfa tocoferol es una vitamina liposoluble, principal antioxidante en las membranas celulares y en las LDL. Unida a la porción hidrofóbica del alfa-tocoferol existe un grupo OH, cuyo H puede removerse fácilmente y funcionar como donador de electrones. El radical tocoferol migra hacia la superficie de la membrana y se regenera en alfa tocoferol por una reacción con el ácido ascórbico inhibe la agregación plaquetaria, la proliferación de músculo liso, dicho proceso es muy importante en la formación de la placa aterosclerotica neutralización de los peroxinitritos [24]. La absorción de la vitamina E ocurre a través de los quilomicrones y posteriormente pasa al sistema linfático. La ingesta diaria de vitamina E es de 15 mg/d es precisa para retardar la progresión de enfermedad cardiovascular en sujetos con riesgo es a partir de 400 mg/d, esta dosis disminuye en forma importante la adhesividad a la pared vascular.
Es el antioxidante más importante en los líquidos extracelulares, protege contra el daño oxidativo del ADN, proteínas y contra la peroxidación lipídica regeneración del alfa tocoferol al unirse con el radical tocoferol benéfico en la prevención y progresión de cáncer, enfermedad cardiovascular y cataratas. Debido a estos hechos, es probable que pudiera disminuir la tensión arterial, mejorar la integridad del tejido vascular e incrementar su capacidad de relajación, aunque no existe una dosis recomendada para alcanzar estos objetivos y no se han obtenido efectos benéficos en todos los estudios clínicos. La ingesta diaria recomendada es de 75 mg/d en mujeres y 90 mg/d en hombres [25].
De acuerdo a todo lo anterior, estudios In vitro han demostrado que la vitamina E y C incrementan la resistencia de las LDL a la oxidación, aunque no está claro si esto realmente disminuye la severidad de la aterosclerosis [26]. Los estudios controlados no han podido demostrar la relación entre el consumo de antioxidantes y una menor incidencia de eventos cardiovasculares, incluso en alguno de éstos se han observado efectos adversos como el incremento de eventos vasculares hemorrágicos o alteraciones negativas en el perfil de lípidos con el uso de alfa-tocoferol [27].
Con toda la evidencia recopilada en esta revisión, podemos mencionar que hoy en día sigue faltando mayor evidencia de la desregulación entre la parte de prevención y protección del endotelio vascular y el aumento de los agentes que causan el microambiente de estrés oxidativo, lo cual lleva como consecuencia la Calcificación cardiovascular.
Con toda la evidencia recopilada en esta revisión, podemos mencionar que hoy en día sigue faltando mayor evidencia de la desregulación entre la parte de prevención y protección del endotelio vascular y el aumento de los agentes que causan el microambiente de estrés oxidativo, lo cual lleva como consecuencia la Calcificación cardiovascular.
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[a] Lic. Médico Cirujano
[b] Lic. Enfermería. Escuela Superior de Huejutla. Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo. Acceso Principal al Corredor Industrial s/n. Parque de Poblamiento, Huejutla de Reyes, Hidalgo. CP: 43000 México.
Autor de correspondencia:
Dra. Azucena Eunice Jiménez Corona*
Profesor Investigador de Tiempo Completo,
Escuela Superior de Huejutla, Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo.
Acceso Principal al Corredor Industrial s/n. Parque de Poblamiento,
Huejutla de Reyes, Hidalgo. CP: 43000 México. Tel. 01 771 71 72000 Ext. 5880 y 5881
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