El diseño y síntesis de receptores para el reconocimiento molecular de aniones es un área de investigación importante, debido al papel fundamental que los aniones presentan en la naturaleza, así como en medicina, catálisis, ciencias ambientales, biología y química. En este trabajo se describen aspectos importantes a considerar para el diseño de moléculas receptoras de aniones y ejemplos de receptores sintéticos neutros y cargados positivamente.
Palabras clave: reconocimiento molecular, anión, receptor neutro
The design and synthesis of receptors for the molecular recognition of anion is an important area of research due to the fundamental role that anions present in nature, as well as in medicine, catalysis, environmental sciences, biology and chemistry. This paper describes important aspects to be considered for the design of receptor anions and examples of neutral and positively charged receptors.
Keywords: molecular recognition, anion, neutral receptor
El reconocimiento molecular es un paso fundamental en cualquier proceso biológico esencial (Baron, and McCammon, 2013). La catálisis enzimática, la señalización celular, la asociación proteína-proteína, el sistema antígeno-anticuerpo, el control de la transcripción y replicación del ADN, etcétera, son eventos en los que interviene este fenómeno (Figura 1) (Baron, and McCammon, 2013). Pero, ¿qué es el reconocimiento molecular? Es un proceso que involucra tanto la asociación y selección de un sustrato por una molécula receptora, así como la posibilidad de una función específica mediante interacciones no covalentes (Lehn, 1973).
Figura 1. Reconocimiento molecular.
En este contexto, la naturaleza llega a ser inspiración en el desarrollo de la química para la búsqueda de nuevas aplicaciones. De esta manera, el diseño de moléculas receptoras sintéticas se ha incrementado en los últimos años y no sólo se limita a sustratos de naturaleza biológica, sino que se extiende a sustratos de tipo aniónico y catiónico, metales de transición y especies neutras orgánicas e inorgánicas (Lehn, 1988).
Los aniones son ubicuos en el mundo natural (Sessler et al., 2006). El anión cloruro está presente en grandes cantidades en los océanos, los nitratos y sulfatos se encuentran en la lluvia ácida y los carbonatos son constituyentes clave de materiales biomineralizados. Entre los aniones antropogénicos, el pertecnetato, un producto radiactivo generado en el reprocesamiento de combustible nuclear, el fosfato y nitrato provenientes de la agricultura y otras actividades humanas constituyen los principales riesgos de contaminación (Sessler et al., 2006). Asimismo, en la catálisis enzimática que involucra al reconocimiento molecular en su más alto nivel de sofisticación, participan alrededor del 70% de moléculas de tipo aniónicas (Bowman-James et al., 2012). Considerando los aspectos anteriormente mencionados, el diseño y síntesis de receptores capaces de asociarse con moléculas de tipo aniónicas representan un desafío en la investigación actual, ya que gran parte de la investigación en la química moderna está motivada por el estudio y comprensión del reconocimiento molecular, lo cual podría conducir al desarrollo de nuevas tecnologías.
Para llevar a cabo un reconocimiento eficiente es deseable que el receptor establezca interacciones intermoleculares “no covalentes” con el sustrato. Esto ocurre cuando el receptor es capaz de envolver al huésped mediante interacciones de asociación por puente de hidrógeno, electrostáticas y de Van der Waals; además, las características tanto del receptor como del huésped deben ser complementarias (Ariga y Kunitake, 2006).
Las especies aniónicas presentan diferentes geometrías y por lo tanto se requiere un grado alto de diseño y complementariedad para generar receptores que muestren selectividad por un anión en particular. Los aniones pueden ser esféricos (F-, Cl-, Br-, I-), lineales (N3-, CN-, OH-, SCN-), trigonales (CO32-, NO3-), tetraédricos (PO43-, SO42-, MnO4-) y octaédricos (Fe(CN)64-, Co(CN)63- (Sessler et al., 2006).
Básicamente, los receptores de aniones pueden ser neutros o cargados positivamente y las interacciones entre el receptor y el anión son, en general, interacciones por puente de hidrógeno y electrostáticas (Li et al., 2010). En la inmensa mayoría de los receptores de aniones, los grupos donadores de hidrógeno son grupos N-H como amidas, urea y tiourea (Zhang et al., 2007). En algunos casos presentan grupos C-H capaces de formar enlaces de hidrógenos que “cooperan” en las interacciones con los grupos N-H. Asimismo, el reconocimiento aniónico puede observarse mediante estudios de RMN de 1H, UV/visible, electroquímicos, infrarrojo y difracción de rayos X.
La síntesis de receptores de aniones inició con los trabajos de Park y Simmons (1968), quienes publicaron un trabajo sobre los complejos formados con receptores bicíclicos diamonio con cloruro. Estos receptores tipo caja fueron denominados katapinatos, (del término griego katapinosis, que significa tragar), describiendo que las especies aniónicas se sitúan en el interior de la cavidad (Figura 2). La formación del complejo de cloruro dentro de la cavidad fue confirmada posteriormente mediante estudios de difracción de rayos X.
Figura 2. Equilibrio in-in y out-out y la formación del complejo de haluro con el receptor katapinato.
Los aniones son sensibles al pH (se protonan a pH bajo y pierden su carga negativa), de tal forma que los receptores deben estar en función del rango del pH del anión en estudio; esto constituye un reto cuando se diseñan receptores protonados para aniones (Sessler et al., 2006). Afortunadamente, estos problemas se evitan o disminuyen con la síntesis de receptores neutros.
Los trabajos de Wilcox y Hamilton incentivaron el diseño y síntesis de receptores neutros que presentan en su estructura grupos urea, al demostrar que estos pueden actuar como donadores de hidrógeno hacia aniones, en particular oxoaniones (Amendola et al., 2010). A partir de estos reportes, se ha desarrollado una variedad de receptores que contienen la unidad urea y tiourea para su aplicación al reconocimiento aniónico.
Gale y colaboradores (2011) sintetizaron una variedad de receptores ureicos y tioureicos (Figura 3a), cuya capacidad receptora se evaluó con diversos aniones en solución mediante RMN de 1H. Observaron que los receptores tripodales 1-10 pueden formar complejos con los aniones en soluciones DMSO-d6/H2O de acuerdo a la siguiente tendencia SO42->H2PO4->Cl->HCO3->NO3- (Tabla 1). Asimismo, demostraron que los compuestos con fragmentos NH más ácidos (receptores con grupos tioureicos) presentan las contantes de asociación más bajas, comparadas con los receptores ureicos, debido a la mezcla de disolventes DMSO/H2O. El análisis de difracción de rayos X de la urea 2 y tioureas 7 y 9 revela una preferencia por una conformación tipo caja; en la estructura de la tiourea 7 y 9, dos átomos de azufre forman interacciones por puentes de hidrógeno intramoleculares con los NH tioureicos. Los complejos de los receptores 2, 7 y 8 con cloruro de tetrabutilamonio cristalizaron en una relación 1:1, reflejando la estequiometría observada en solución, se localizaron 6 puentes de hidrógeno, uno de cada grupo NH estabilizando al complejo de asociación (Figura 3b) (Busschaert et al., 2011).
Figura 3. a) Estructuras de las ureas 1-5 y tioureas 6-7. b) Estructuras de rayos X de la tiourea 7 y el complejo tiourea 7⊃Cl.
Tabla 1. Constantes de asociación Ka (M-1)
de los compuestos 1-10 con varios aniones en DMSO-d6/0.5% H2O.
Por otra parte, el desarrollo de moléculas receptoras pequeñas como sensores para la detección de aniones ha sido de interés en los últimos 25 años (Gale y Caltagirone, 2014). Una de las estrategias que se emplean actualmente para la síntesis de este tipo de receptores es la implementada por Beer y Gale (2001). Esta estrategia consiste en que el sitio de asociación formado principalmente por grupos donadores por puente de hidrógeno hacia el anión debe ubicarse próximo al sitio activo redox, por ejemplo, un grupo ferroceno o fluorescente. Cuando un anión se enlaza al grupo donador por puente de hidrógeno, las propiedades electrónicas del grupo activo redox son perturbadas, lo que resulta en un cambio de las propiedades fluorescentes o redox del receptor y permite la detección del anión. Muchos sensores de aniones han sido subsecuentemente desarrollados utilizando este principio.
Vilar y colaboradores (2008) sintetizaron los compuestos 11 y 12, los cuales presentan en su estructura grupos tiourea (donadores de puente de hidrógeno) unidos a grupos azofenilos (Figura 4a). La respuesta colorimétrica en solución de 11 con una variedad de aniones se muestra en la Figura 4b; en ella se observa que el receptor 11 en metanol muestra selectividad por el anión cianuro, lo que resulta en un desplazamiento de una transición π-π* del grupo 4-nitroazofenil de 390 a 414 nm. Sin embargo, cuando se utiliza como disolvente DMSO, además del cianuro, también se observa un cambio de color para los aniones fluoruro, acetato y dihidrógeno fosfato (Figura 4b).
Figura 4. a) Síntesis de los receptores 11 y 12. b) Soluciones del receptor 11 (0.5 mM) con diferentes aniones (30 equiv.) en metanol (arriba) y DMSO (abajo).
La importancia del estudio del reconocimiento molecular aniónico es indiscutible. Las modificaciones estructurales que se realicen en un futuro a los receptores y la creación de nuevas moléculas ofrecerán la posibilidad no sólo de aprovecharlas en esta área, sino también en aplicaciones en la organocatálisis, la ingeniería de cristales y el transporte de aniones a través de membranas (Li et al., 2010).
En la actualidad, es un gran desafío diseñar una molécula pequeña que se asocie específicamente a un receptor o al hueco de una proteína de estructura conocida, a pesar del interés en el “diseño racional de receptores”. Por lo tanto, el estudio del reconocimiento molecular seguirá imperando en los próximos años, debido a que no se ha definido ni comprendido en su totalidad el gran repertorio de interacciones no covalentes que gobiernan el fenómeno de reconocimiento molecular.
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[a] Alumna egresada del Doctorado en Química, Área Académica de Química.
corhermay@gmail.com
[b] Profesor Investigador, Área Académica de Química. heraclio@uaeh.edu.mx
[c] Profesora Investigadora, Área Académica de Química. lima@uaeh.edu.mx