A lo largo de la historia del hombre, se ha intentado comprender cómo funcionan diferentes órganos del cuerpo. Sin embargo, el funcionamiento del cerebro se ha denotado como algo enigmático. Actualmente sabemos que el cerebro está compuesto por varios grupos de células que conforman estructuras, cada una de estas está organizada de forma diferencial lo que les permite llevar a cabo diferentes funciones. Particularmente, el hipocampo ha sido una de las estructuras más estudiadas debido a su importante papel en la formación de la memoria y en el procesamiento de información espacial. En este documento hacemos una recopilación de la información hasta ahora disponible sobre la perspectiva histórica, estructura y función del hipocampo.
Palabras clave: cerebro, hipocampo, memoria, consolidación
Throughout human history, we have tried to understand the functions of different organs of the body. However, the functioning of the brain has proven to be enigmatic. Currently we know that the brain is composed of several groups of cells that make up structures; each of these organized in a differential manner that allows them to perform different functions. Particularly the hippocampus has been one of the most studied structures due to its important role in the memory formation and processing of spatial information. In this document, we make a compilation of the information available up to know about hippocampal history, structure, and function.
Keywords: brain, hippocampus, memory, consolidation
Actualmente se sabe que el cerebro se encuentra formado por un numeroso grupo de células, las cuales se agrupan formando estructuras cerebrales. Una de estas estructuras es el hipocampo. En 1857, Julio César Aranzi, anatomista y cirujano italiano, describió por primera vez esta estructura, dándole el nombre de gusano de seda blanco y posteriormente lo nombró hipocampopor su semejanza a un caballo de mar (hippos [“caballo”] y kampos [“monstruo de mar”]). Décadas más tarde, en 1732, Jacob Winslow, anatomista y físico francés, retomó el trabajo de Aranzi y observó que, realizando una disección diferente, el hipocampo tenía la forma de un cuerno de carnero, pero su colega René-Jacques Croissant de Garengeot sugirió el término el cuerno de Amón, por el parecido a un Dios Egipcio antiguo. A partir de 1998, un comité federativo de terminología anatómica aceptó como válido nombrar dicha estructura como hipocampo (Bir, Ambekar, Kukreja & Nanda, 2015).
En 1729, el hipocampo fue dibujado con mucha precisión por primera vez por el anatomista alemán Johann Georg Duvernoy y en el siglo XIX Camilo Golgi y más adelante Ramón y Cajal, empleando técnicas de impregnación argéntica lograron estudiar con gran detalle la arquitectura celular hipocampal (Engelhart, 2016).
El hipocampo, es descrito como una estructura subcortical que, tanto en los humanos como en los primates, se localiza anatómicamente en la parte media del lóbulo temporal. En cambio, en los roedores, tiene una posición rostro-caudal hacía el lóbulo temporal (Andersen, Morris, Amaral, Bliss, & O’Keefe, 2007).
El hipocampo forma una invaginación del giro parahipocampal localizado en el cuerno inferior del ventrículo lateral y consta de tres regiones: los cuernos de Amón (CA1 y CA3), el hilus y el giro dentado (GD), también conocido como el área dentada o la fascia dentada (Amaral & Witter, 1989).
La población neuronal en el hipocampo incluye a las células piramidales, que se encuentran presentes en los cuernos de Amón (CA1 y CA3); las células granulares, que se encuentran distribuidas homogéneamente en la banda superior e inferior del GD; las células musgosas, las células intrínsecas (conocidas también como las células polimórficas) y las células de canasta se encuentran distribuidas en el área del hilus; y por último, las interneuronas que se encuentran ampliamente distribuidas en todas las regiones del hipocampo representando un 10 a 15 % de las neuronas totales (Freund & Buzsáki, 1996).
Se ha descrito que el GD está compuesto por tres regiones: la banda suprapiramidal (con neuronas que limitan con el área CA1), la banda infrapiramidal (con neuronas que limitan con el CA3) y el ginu, que es el ápice del GD, sitio donde se unen las dos bandas anteriormente descritas (Amaral, Scharfman, & Lavenex, 2007; Meconi, Lui, & Marrone, 2015). Además, cada una de las bandas del GD han sido divididas en tres grandes capas: la capa molecular en donde se observan las dendritas de las neuronas granulares; la capa de células granulares, conformada por los somas de neuronas granulares; y la capa polimórfica (ubicada entre las dos bandas del GD) constituida principalmente por las células musgosas, las cuales representan una vía alterna que conecta al giro dentado con CA3 (Amaral et al., 2007).
El CA3, es la porción del cuerno de Amón más próxima al GD. A lo largo del eje anatómico del CA3 la longitud dendrítica total y la organización de las células piramidales varía sistemáticamente. La longitud del árbol dendrítico total de esta región es de 10 mm aproximadamente, mientras que en la región más distal del CA3 alcanza una longitud de 16 mm aproximadamente (Ishizuka, Cowan, & Amaral, 1995).
El CA1, es la región del cuerno de Amón más distal al GD y está próxima al CA3. Las neuronas piramidales del CA1 tienden a ser más pequeñas y más homogéneas que en el CA3. Los árboles dendríticos de las neuronas piramidales de esta región tienen una longitud de 13.5 mm (Ishizuka et al., 1995).
Con respecto a las regiones denominadas como los cuernos de Amón, se han descrito cinco estratos anatómicos: el estrato piramidal, conformado por los somas de las neuronas piramidales; los estratos radiado y lacunoso molecular, que están ocupados por las ramificaciones apicales de las dendritas de las neuronas piramidales; el estrato oriens, ocupado por las dendritas basales de las neuronas piramidales; y el estrato lúcido que contiene las ramificaciones axonales de las neuronas granulares del GD (Afifi & Bergman, 2006).
El GD, el CA1 y el CA3 constituyen esencialmente el denominado circuito trisináptico del hipocampo, cuyo primer relevo lo constituye la proyección cortico-hipocampal denominada como la vía perforante. Esta vía está compuesta por los axones provenientes de la corteza entorrinal y es la principal entrada de información del hipocampo. La vía perforante proveniente de la capa II de la corteza entorrinal y proyecta principalmente al GD y al CA3, mientras que las proyecciones provenientes de la capa III de la corteza entorrinal proyectan al CA1 (Amaral, 1993).
El segundo relevo ocurre entre el GD y el CA3, y está constituido por las fibras musgosas, un conjunto de axones que proyectan las neuronas granulares del GD hacía las neuronas piramidales de CA3.
El tercer relevo ocurre entre el CA3 y el CA1; allí las neuronas piramidales de CA3 envían axones al CA1 formando las colaterales de Schaffer. Finalmente, las neuronas piramidales del CA1 proyectan sus axones hacía el subículo y desde ahí retornan las proyecciones a la corteza entorrinal (Amaral et al., 2007; Andersen, Soleng, & Raastad, 2000).
Además del circuito trisináptico, el hipocampo también recibe proyecciones colinérgicas del septum y de la formación reticular del tronco encefálico; estas fibras axonales llegan al GD, al CA3 y al CA1, formando lo que se conoce como el sistema de la Fimbria-Fórnix (Almaguer-Melian, Martínez-Martí, Frey, & Bergado, 2003).
Los principales neurotransmisores liberados en el hipocampo son: el glutamato (GLU), el ácido γ-amino butírico (GABA), la acetilcolina (ACh), la noradrenalina (NA) y la serotonina (5-HT) (Vizi & Kiss, 1998).
La base de la quimioarquitectura hipocampal son las neuronas glutamatérgicas, las cuales están conformadas por los tipos neuronales piramidal y granular. Ambos representan del 85 al 90% de todas las neuronas del hipocampo; además, sus conexiones tanto intra- como extra-hipocampales, transmiten información que llega y se dirige a numerosas regiones del cerebro (Pelkey, et al., 2017; Vizi & Kiss, 1998).
Los datos neuroanatómicos indican que del 10 al 15% restante de las células del hipocampo son interneuronas GABAérgicas (Freund & Buzsáki, 1996), las cuales forman una red neuronal bien organizada que controla y regula el funcionamiento de las células glutamatérgicas. Estas interneuronas son principalmente proveedoras de la entrada sináptica GABAérgica inhibitoria (Pelkey et al., 2017).
El GABA desempeña un papel importante no solo en la regulación de la excitabilidad de células individuales, sino que proporciona una entrada inhibitoria oportuna, estableciendo una ventana temporal que permite la excitación sináptica y la posterior iniciación del potencial de acción, sincronizando así el flujo de información aferente y eferente (Pelkey et al., 2017).
Además, hay aferencias GABAérgicas provenientes del septum, que inervan una amplia gama de interneuronas GABAérgicas del hipocampo (Acsády, Halasy, & Freund, 1993; Freund & Antal, 1988; Gulyás, Görcs, & Freund, 1990). Estas proyecciones son recíprocas proyectando hacia las neuronas GABAérgicas que contienen parvalbúmina en el septum medial y el brazo vertical de la banda diagonal de Broca (Alonso & Köhler, 1982; Tóth & Freund, 1993). También las interneuronas del hipocampo envían proyecciones hacia el hipocampo contralateral (Ribak et al., 1986). Estudios realizados en la región de CA1 revelaron que el 100% de las terminaciones GABAérgicas participan principalmente en las interacciones sinápticas (Umbriaco, Garcia, Beaulieu, & Descarries, 1995).
La inervación noradrenérgica del hipocampo es relativamente rica y se origina exclusivamente en el locus coeruleus, del grupo de células A6 que forman un haz dorsal ascendente, principalmente con proyección ipsilateral (Dahlström & Fuxe, 1964; Loy, Koziell, Lindsey, & Moore, 1980). Se ha demostrado que los contactos noradrenérgicos participan principalmente en interacciones no sinápticas (Vizi & Kiss, 1998).
Los estudios inmunocitoquímicos para detectar la colina acetiltransferasa (ChAT) muestran que las aferentes colinérgicas del septum medial y la banda diagonal de Broca están presentes en cada una de las capas del hipocampo (Frotscher & Léránth, 1985). Dicha enzima se localiza en un pequeño número de interneuronas en la región de CA1 y en la región del giro dentado de la rata (Frotscher, Schlander, & Léránth, 1986), pero estas células representan una fracción muy pequeña de la inmunorreactividad total de ChAT dentro del hipocampo.
La inervación serotoninérgica del hipocampo se origina principalmente en el núcleo medial del rafe, y hay otra proyección menor proveniente del rafe dorsal (Conrad, Leonard, & Pfaff, 1974; Kosofsky & Molliver, 1987; Lidov, Grzanna, & Molliver, 1980). Se cree que ambas proyecciones dan lugar a dos distintos tipos de fibras aferentes: la primera con grandes botones que se agrupan a lo largo de las ramas dendríticas, que siempre forman sinapsis (Freund & Buzsáki, 1996) y una segunda con proyecciones axónicas finas distribuidas uniformemente que no establecen contactos sinápticos (Jacobs & Azmitia, 1992).
El hipocampo ha sido asociado a diferentes funciones. James Papez, en 1937, lo propuso como el centro de la emoción incluyéndolo dentro del circuito de Papez. Años más tarde, en 1952, MacLean propuso que el circuito de Papez formaba parte del sistema límbico (Papez, 1995), pero en esa década de los 50´s se descubrió su principal función.
En esa época el uso de lobotomías en algunas áreas corticales era empleada para la cura o control de algunos padecimientos, como la esquizofrenia y la psicosis. Esta técnica también fue usada con un paciente que padecía crisis epilépticas, el del paciente H. M. (siglas de Henry Molaison) quien fue operado en 1953 por el neurocirujano William Beecher Scoville. La lobotomía bilateral se realizó en la región temporal medial, extrayendo parte de núcleos amigdalinos y dos terceras partes del hipocampo anterior. Pocos días después de la operación, Scoville se percató que su paciente había perdido parte de sus recuerdos poco antes de la operación y que no era capaz de retener información reciente. Ante estos deterioros en la memoria de su paciente decidió presentar el caso en un congreso; ahí escuchó al Dr. Wilder Penfield y a la Dra. Brenda Milner, de la Universidad de McGill, quienes presentaron casos de pacientes con padecimientos amnésicos derivados de operaciones similares. Así, Scoville los invitó para que juntos realizaran pruebas de memoria en éste y otros pacientes a quienes había hecho una lobotomía en la región temporal. Con estas primeras evaluaciones concluyeron que el grado de pérdida de memoria era proporcional al tamaño de la lesión bilateral en la corteza temporal, las cuales incluían la lesión en el hipocampo, estableciendo así por primera vez en humanos que estas regiones neurales son las responsables de la formación de nuevas memorias.
Pocos años después Suzzanne Corkin, estudiante de Milner, se dedicó al estudio exhaustivo sobre el deterioro en la memoria de H. M. Entre los años de 1966 y 2000 el paciente realizó muchas pruebas a lo largo de sus 50 visitas al laboratorio de Neurociencias del Instituto de Tecnología de Massachusetts. Finalmente, se determinó con mayor precisión que a partir de su operación, H. M. padeció amnesia anterógrada, que es la incapacidad para la formación de memorias recientes; cuando no se retienen acontecimientos personales vividos se le denomina amnesia episódica y cuando hay alteración en la capacidad de registrar nuevos conocimientos en general se le conoce como amnesia semántica. También se determinó que existía una perseveración de la memoria no declarativa que involucraba habilidades motoras (memoria de procedimiento) y de la memoria de trabajo. No se encontró evidencia de pérdida de su capacidad intelectual, se mantuvo intacto su lenguaje, sus habilidades perceptomotoras y su memoria remota (Corkin, 1984; Penfield & Milner, 1958; Dossani, Missios, & Nanda, 2015).
El caso de H. M. no fue el único, muchos otros investigadores se centraron en el estudio de pacientes que tenían deterioro en la memoria, realizando autopsias cerebrales, encontrando datos consistentes con los ya descritos en el caso de H. M. De tal manera que con los estudios clínicos se ha determinado que las lesiones de las zonas temporales mediales que incluyen al hipocampo afectan el aprendizaje y la formación de memorias recientes (Scoville & Milner, 1957); si la lesión prevalece en el hipocampo ubicado en el hemisferio derecho, se reportaron problemas en la memoria visuoespacial (Smith & Milner, 1981); si la lesión está ubicada en el hipocampo del hemisferio izquierdo, se reportaron alteraciones en la memoria verbal o de narrativa (Frisk & Milner, 1990). Así, a lo largo de muchos estudios, se ha propuesto al hipocampo como una estructura importante para la formación de la memoria declarativa (Eichenbaum & Cohen, 2004; Kinsbourne & Wood, 1975; O’Keefe & Nadel, 1978; Squire & Zola-Morgan, 1991; Vargha-Khadem et al., 1997). Así como también, se ha descrito su participación en la memoria espacial o de contexto (Abrahams et al., 1999; Maguire, Burguess, & O’Keefe, 1999; Morris, Garrud, Rawlins, & O’Keefe, 1982; Spiers, Maguire, & Burgess, 2001; Tulving & Murray, 1985; Vargha-Khadem et al., 1997).
Paralamente a los resultados obtenidos con los casos clínicos, se implementó el uso de modelos animales para profundizar y determinar con mayor claridad la participación hipocampal en la formación de la memoria. Los trabajos en los que lesionaron el hipocampo de ratas ponen de manifiesto que esta estructura desempeña un papel importante en la representación espacial de contextos (Winocur, Rawlins, & Gray, 1987; Penick & Solomon, 1991) así como en las pruebas de condicionamiento de miedo al contexto (Rudy & O'Reilly, 1999). Otros estudios también sustentan la participación del hipocampo en el procesamiento de información de carácter no espacial (Hampson, Simeral, & Deadwyler, 1999), así como en tareas con componente emocional (Izquierdo et al., 2002; Huff, Emmons, Narayanan, & LaLumiere, 2016).
También se sabe que la modificación de la neuroquímica hipocampal genera cambios en la formación del a memoria. Debido al aporte colinérgico del prosencéfalo basal al hipocampo, que regula su actividad oscilatoria (Hasselmo, 2006), la acetilcolina a sido un neurotransmisor ampliamente usado en el estudio de la formación de la memoria. En general se ha demostrado que la administración de agonistas colinérgicos en el hipocampo mejora la memoria, mientras que los antagonistas interfieren negativamente con el almacenamiento de la información (Izquierdo et al., 1992; Rosat, Da-Silva, Zanatta, Medina, & Izquierdo, 1992; Malin & McGaugh, 2006; Huff et al., 2016). En la década de los 60´s se dio mucha importancia a la participación de nuevas proteínas en la formación de la memoria, por lo que han surgido algunos trabajos que demostraron que la administración de inhibidores de la síntesis de proteínas o de inhibidores de la transcripción génica en el hipocampo de ratas entrenadas en una tarea de evitación produce un marcado cuadro amnésico (Bernabeu et al., 1997; Cullen, Ferrara, Pullins, & Helmstetter, 2017; Nagayoshi, Isoda, Mamiya, & Kida; 2017).
Interesantemente, la participación de los glucocorticoides en la formación de la memoria ha sido descrita en las últimas décadas y hay trabajos en los que se demostró que la activación de los receptores a glucocorticoides hipocampales mejora la formación de la memoria en ratas entrenadas en una tarea de evitación (Roozendaal, Nguyen, Power, & McGaugh, 1999; Schwabe, Joëls, Roozendaal, Wolf, & Oitzl, 2012).
Teniendo en cuenta los resultados obtenidos hasta el momento ha generado varias teorías. La primera teoría, es que esta estructura está involucrada en la formación de recuerdos de hechos cotidianos y de eventos que pueden ser conscientemente recordados, lo cual denominamos memoria declarativa (Squire & Zola-Morgan, 1991; Squire, Stark, & Clark, 2004). Una segunda teoría, surge de las observaciones realizadas durante el registro de la actividad eléctrica neuronal en roedores, y propone que el hipocampo está implicado en la memoria espacial y, más específicamente, en la formación de mapas cognitivos y su uso en la navegación a través del espacio (Burgess, Maguire, & O'Keefe, 2002; O'Keefe & Nadel, 1978).
Se han descubierto cuatro tipos de neuronas espaciales en el hipocampo de roedor: 1) las células de lugar, registradas en las regiones de CA1 y CA3, las cuales se activan en una única ubicación espacial del animal dentro de un entorno determinado (O’Keefe & Dostrovsky, 1971); 2) las células de la dirección de la cabeza, registradas en una amplia red de estructuras, que incluyen el cerebro medio, el hipotálamo, el tálamo y el hipocampo; estas neuronas responden cuando el animal dirige su cabeza en una dirección particular (Taube, Muller, & Ranck Jr., 1990); 3) las células de rejilla se pueden registrar desde la corteza entorrinal y se activan en un mosaico hexagonal repetitivo de ubicaciones que abarcan todo el entorno (Hafting, Fyhn, Molden, Moser, & Moser, 2005); y 4) las células sensibles a los límites, descritas en la corteza entorrinal medial y en el subículo dorsal, se activan a lo largo de las fronteras ambientales que constituyen barreras al movimiento, como las paredes o las aristas verticales (Lever, Burton, Jeewajee, O’Keefe, & Burgess, 2009; Savelli, Yoganarasimha, & Knierim, 2008; Solstad, Boccara, Kropff, Moser, & Moser, 2008).
Una tercera teoría ha cobrado interés recientemente; la denominada teoría de la memoria episódica (en los seres humanos) y en una memoria llamada “de tipo episódico” (en animales) (Andersen et al., 2007; O’Keefe & Nadel, 1978; Squire et al., 2004). Esta teoría propone que el hipocampo participa en el procesamiento y almacenamiento de un evento único o de una secuencia temporal de eventos que comprenden colectivamente un episodio (Andersen et al., 2007). Es decir, el contenido de la memoria episódica es una representación mental de "que" sucedió durante un evento, así como, "dónde" sucedió y "cuándo" ocurrió (Tulving, 1985). De esta forma, recordar lo que hicimos en vacaciones, a dónde fuimos y con quién estuvimos, sería un ejemplo de memoria episódica. Esto contrasta con la memoria semántica (conocimiento factico o de hechos), la cual no está vinculada a ningún contexto temporo-espacial (Andersen et al., 2007).
Todos estos estudios demuestran que el hipocampo juega un papel muy importante en varios procesos cerebrales como son la ubicación espacial, el procesamiento de información emocional y el aprendizaje y la memoria. Estas funciones son llevadas a cabo por una dinámica molecular compleja que está dada por las diferencias anatómicas, celulares, de conectividad y de liberación de neurotransmisores como producto de la comunicación neuronal.
Todos estos estudios demuestran que el hipocampo juega un papel muy importante en varios procesos cerebrales como son la ubicación espacial, el procesamiento de información emocional y el aprendizaje y la memoria. Estas funciones son llevadas a cabo por una dinámica molecular compleja que está dada por las diferencias anatómicas, celulares, de conectividad y de liberación de neurotransmisores como producto de la comunicación neuronal. Las evidencias obtenidas en estudios clínicos y en trabajos con modelos animales han permitido elucidar la participación del hipocampo en los procesos cognitivos como el aprendizaje y la memoria. En la actualidad, se han estado desarrollando trabajos experimentales en los cuales se intenta evidenciar la integración funcional entre el hipocampo y otras estructuras cerebrales.
Agradecemos al Dr. Roberto A. Prado Alcalá por la revisión, las observaciones y las críticas hacia este manuscrito.
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[a] Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México, Ciudad de México, México, crismedi@gmail.com
[b] Universidad Nacional Autónoma de México, alekssandr@gmail.com
[c] Departamento de Neurobiología Conductual y Cognitiva, Instituto de Neurobiología, Universidad Nacional Autónoma de México, Querétaro, México, acmedina@unam.mx