La respuesta inmunitaria en el embarazo: Un desafío evolutivo contra los estímulos externos e internos

Resumen

Diversos estudios realizados en la década de 1990 descubrieron que los efectos adversos en el entorno fetal, como la mala nutrición materna, pueden provocar un mayor riesgo de desarrollar enfermedades crónicas en la edad adulta. 

Estos hallazgos condujeron a la hipótesis de los orígenes fetales de la enfermedad, comúnmente conocida como la hipótesis de Barker, que propone que las exposiciones a agresiones durante ventanas críticas o sensibles del desarrollo pueden reprogramar permanentemente las respuestas fisiológicas, dando así lugar a enfermedades y trastornos metabólicos y hormonales más adelante en la vida.1,2  

El embarazo sigue siendo uno de los periodos más vulnerables en términos de morbilidad y mortalidad, desde luego para el feto, pero también para la madre. De acuerdo con el INEGI, en 2020 se registraron 22,637 muertes fetales, lo que corresponde a una tasa nacional de 6.7 por cada 10,000 mujeres en edad fértil. El 82,9% de las muertes fetales ocurrieron antes del parto, el 15,6% durante el mismo y en el 1,5% de los casos no se especificó.3 

Las principales complicaciones, que causan el 75% de las muertes maternas, son: hemorragias graves (sobre todo después del parto); infecciones (generalmente después del parto); hipertensión gestacional (preeclampsia y eclampsia); complicaciones del parto; abortos inseguros (realizados clandestinamente, en condiciones inadecuadas y por personal no capacitado).4 

Las interacciones entre el producto de la concepción y la madre son bidireccionales: los tejidos fetoplacentarios necesitan nutrición y un entorno adecuado en condiciones homeostáticas, mientras que la madre, influida por los factores placentarios, adapta su metabolismo y su sistema inmunitario para garantizar la tolerancia, que incluye elementos embrionarios y fetales, placentarios y maternos.5  En la interfase materno-fetal, la placenta contiene células del sistema inmunitario y mediadores, como células NK uterinas (NKu, 70%), macrófagos (20%), células T (incluyendo CD4+, CD8+, células T γδ y células T reguladoras) (10%), células dendríticas y pocas células B. El número de estas células y las funciones que desempeñan varían en las distintas fases del embarazo. Se ha sugerido que puede haber varias modificaciones locales y sistémicas relacionadas con la protección del feto en desarrollo contra el ataque del sistema inmunitario materno, principalmente la expresión de antígenos leucocitarios humanos (HLA) únicos por parte de los trofoblastos, la influencia de las hormonas sexuales femeninas y el sesgo de las citocinas.6

En cuanto el embrión entra en contacto con el endometrio materno, las células del trofoblasto se fusionan con el lugar de unión, formando un sincitio denominado sincitiotrofoblasto.7 Este tejido y el citotrofoblasto no expresan moléculas de clase I o clase II del complejo principal de histocompatibilidad (CMH). En cambio, el citotrofoblasto extravelloso sí expresa moléculas CMH no clásicas (HLA-G o HLA-E), que inhiben la activación de las células NKu, favoreciendo la tolerancia inmunológica.8 Durante el primer trimestre, las células NKu representan hasta el 50-70% de los linfocitos de la decidua. A diferencia de las NK de sangre periférica, éstas son poco citolíticas y liberan citoquinas/quimioquinas que inducen la invasión del trofoblasto, la remodelación del tejido, el desarrollo embrionario y la placentación. Las células NK también pueden cambiar a una identidad citotóxica y llevar a cabo la defensa inmunitaria si son infectadas en el útero por patógenos. Al final de la gestación, la activación prematura de las células NK puede provocar una ruptura de la tolerancia de la interfaz materno-fetal y, posteriormente, puede dar lugar a un parto prematuro.9 El HLA-G interactúa con los receptores ILT2 y KIR2DL4 en los macrófagos y las células NK para aumentar la producción de citocinas proangiogénicas y potenciar la integridad del trofoblasto, la invasión de la decidua, promoviendo así la remodelación de la arteria espiral. Además, el HLA-G se une a ILT2, ILT4 y KIR2DL4 en las células NK, las células T y los macrófagos, inhibe la citotoxicidad de las células NK y las células T CD8+, y provoca un aumento del porcentaje de células Treg en la población, contribuyendo así a la tolerancia inmunitaria. La expresión anormal y los polimorfismos del HLA-G están relacionados con resultados adversos del embarazo, como la preeclampsia y el aborto espontáneo recurrente.10.

El sesgo de las citocinas se asocia con el predominio de la inmunidad de tipo Th2, mientras que las respuestas de tipo Th1 se consideran potencialmente peligrosas para la continuación del embarazo.11 Las hormonas sexuales tienen profundos efectos en el sistema inmunitario y desempeñan un papel fundamental en la configuración de la inmunidad de las células Th a lo largo de las etapas del embarazo. Se considera que los andrógenos promueven respuestas antiinflamatorias, mientras que los estrógenos pueden desempeñar funciones tanto pro como antiinflamatorias en función de la expresión relativa de las isoformas del receptor de estrógeno.12 Sin embargo, las dosis significativamente altas de estrógenos, como las observadas en el embarazo, suelen suprimir las respuestas inmunitarias. Los niveles de estradiol durante el embarazo también influyen en la polarización de las células T CD4+ a través de una mayor expresión de genes asociados a Th2 (GATA3, IL-4) y Treg (Foxp3, PD-1, IL-10 y TGF-β), mientras que suprimen la expresión de genes asociados a Th1 (T-bet, IL-2, TNF-α, IFN-γ) y Th17 (ROR-γt, IL-6, IL-17, IL-23).12,13 Durante el embarazo, la progesterona induce respuestas antiinflamatorias y promueve la tolerancia a través de la inducción selectiva de la diferenciación de las células T CB en Tregs, mientras que suprime su diferenciación en células Th17 inflamatorias, potencialmente a través de la supresión de la expresión del receptor de IL-6, y una disminución sistémica de su concentración antes del inicio del parto en la mayoría de los modelos animales.14 En conclusión, tanto la estimulación alogénica como la hormonal son responsables de una regulación armoniosa del sistema inmunitario que conduce a un embarazo exitoso.